Freitag, 12. Dezember 2014

Artemisia annua

Malaria-Medikament Artesunat aktiviert 

Krebszell-spezifischen lysosomalen Zelltod

Malaria-Medikament Artesunat aktiviert Krebszell-spezifischen lysosomalen Zelltod

Pressemitteilung Nr. 229/2011
8. Juli 2011

Heidelberger Wissenschaftler untersuchen zelluläre Prozesse beim Abtöten von Brustkrebszellen
Artesunat 460x175
Mit Artesunat behandelte Krebszellen zeigen fragmentierte Mitochondrien (grün) sowie Lysosomen (rot), die sich in der Nähe des Zellkerns angesammelt haben. Unbehandelte Krebszellen weisen demgegenüber typischerweise vernetzte Mitochondrien und durch die gesamte Zelle verteilte Lysosomen auf.














Die aus einer Heilpflanze gewonnene Wirksubstanz Artemisinin kann nicht nur in der Malaria-Behandlung, sondern möglicherweise auch in der Krebsbehandlung Anwendung finden. Die zellulären Abläufe beim Abtöten von Brustkrebszellen mit Hilfe von Artesunat, einem Derivat des Artemisinin, haben Wissenschaftler des BioQuant-Zentrums der Universität Heidelberg und des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ) untersucht. Sie konnten zeigen, dass membrangebundene Zellorganellen, die sogenannten Lysosomen, und das dort vorhandene reaktive Eisen eine zentrale Rolle beim Artesunat-induzierten programmierten Zelltod der Krebszellen spielen. Die Forschungsergebnisse wurden im „Journal of Biological Chemistry“ veröffentlicht.

Extrakte der Heilmittelpflanze Einjähriger Beifuß – Artemisia annua L. – werden seit mehr als zweitausend Jahren in der traditionellen chinesischen Medizin eingesetzt. In den 1970er Jahren wurde die Wirksubstanz Artemisinin identifiziert und klinisch als wirksames Mittel gegen Malaria charakterisiert. Heutzutage werden Artemisinine weltweit als Anti-Malaria-Mittel angewendet. Zu den Derivaten gehört das Artesunat, das wie das Artemisinin seine zellabtötende Wirkung durch die chemische Reaktion mit Eisen entfaltet. Dabei entstehen sogenannte reaktive Sauerstoffspezies, die umgangssprachlich auch als freie Sauerstoffradikale bezeichnet  werden. In Malariaerregern entfalten sich die toxischen Effekte von Artemisinin in der Nahrungsvakuole des Parasiten, die durch den dort stattfindenden Abbau von Wirts-Hämoglobin hohe Konzentrationen von redox-aktivem Eisen aufweist. 

Analog zu den Nahrungsvakuolen des Malariaerregers haben die Heidelberger Wissenschaftler die Lysosomen im Artesunat-induzierten Zelltod bei Brustkrebszellen untersucht. Lysosomen sind von einer Membran umgebene eukaryotische Zellorganellen, die mit Hilfe bestimmter Enzyme zelluläre Komponenten abbauen. Zusätzlich enthalten sie, wie die Nahrungsvakuole der Malariaerreger, größere Konzentrationen von redox-aktivem Eisen. Dieses lysosomale Eisen haben die Wissenschaftler als zentralen Ausgangspunkt für den durch Artesunat ausgelösten Zelltod bei Brustkrebszellen identifiziert. Die Forschergruppe „Systems Biology of Cell Death Mechanisms“ unter der Leitung von Dr. Nathan Brady hat bei ihren Untersuchungen festgestellt, dass die gezielte Blockade von reaktivem Eisen in den Lysosomen die Krebszellen schützt, während andererseits eine Erhöhung des lysosomalen Eisengehalts die schädliche Wirkung von Artesunat für die Krebszellen steigert.

Wie Dr. Anne Hamacher-Brady, wissenschaftliche Mitarbeiterin in der Forschergruppe „Integrative Bioinformatics and Systems Biology“ unter der Leitung von Prof. Dr. Roland Eils erläutert, sind intakte Lysosomen die Voraussetzung dafür, dass das Zelltodsignal an die Mitochondrien weitergeleitet wird. Mitochondrien, normalerweise die „Kraftwerke“ der Zelle, spielen im programmierten Zelltod häufig durch die Freisetzung sogenannter pro-Zelltodmoleküle eine Rolle. Im Zelltod durch Artesunat findet diese Umwandlung der Mitochondrien in Zelltod-Organellen in Abhängigkeit des lysosomalen Eisens statt. Die Wissenschaftler konnten außerdem zeigen, dass das Artesunat durch seinen Einfluss auf die räumliche Verteilung von zellulären Komponenten Prozesse blockiert, die normalerweise das Überleben und die Verbreitung von Krebszellen unterstützen. Dazu gehört unter anderem der Vorgang der Autophagie, bei dem die Zelle eigene Bestandteile lysosomal abbaut und damit in Situationen mit begrenzter Nährstoffzufuhr, wie zum Beispiel im Inneren eines Tumors, überlebenswichtige Makromoleküle recycelt.

Nach Angaben der Heidelberger Wissenschaftler wurde der Zelltod durch Artesunat nur in Brustkrebs-Zelllinien und nicht in „gesunden“ Brustepithel-Zelllinien ausgelöst. Ihre Hypothese ist, dass diese Selektivität gegenüber Krebszellen ihre Ursache darin haben könnte, dass die Krebszellen durch einen veränderten Stoffwechsel einen erhöhten Bedarf an Eisen aufweisen. Dies ist Gegenstand aktueller Untersuchungen der beiden Forschergruppen am BioQuant-Zentrum. Informationen im Internet können unter der Adresse http://ibios.dkfz.de/tbi unter dem Stichwort „Artesunate“ abgerufen werden.

Originalveröffentlichung:
A. Hamacher-Brady, H.A. Stein, S. Turschner, I. Toegel, R. Mora, N. Jennewein, T. Efferth, R. Eils, N.R. Brady: Artesunate activates mitochondrial apoptosis in breast cancer cells via iron-catalysed lysosomal reactive oxygen species production. J Biol Chem. 2011 Feb 25; 286(8): 6587-6601, DOI: 10.1074/jbc.M110.210047.

Hinweis an die Redaktionen:
Digitales Bildmaterial kann in der Pressestelle abgerufen werden.

Kontakt:
Dr. Nathan Brady
DKFZ und Universität Heidelberg
BioQuant-Zentrum, Telefon (06221) 54-51322
nathan.brady@bioquant.uni-heidelberg.de

Prof. Dr. Roland Eils
Universität Heidelberg und DKFZ
BioQuant-Zentrum, Telefon (06221) 54-51290
roland.eils@bioquant.uni-heidelberg.de
Kommunikation und Marketing
Pressestelle, Telefon (06221) 54-2311
presse@rektorat.uni-heidelberg.de

Donnerstag, 11. Dezember 2014

Wirkmechanismus von Artemisinin/Artesunate

Wirkmechanismus von Artemisinin/Artesunate:

Die Molekülstruktur von Artesunate enthält komplizierte Sauerstoffbrücken (Endoperoxidbrücken). Diese Sauerstoffbrücken sind instabil und brechen auf, wenn die Moleküle an eine Zelle andocken. Bei diesem Andocken und Aufbrechen der Sauerstoffbrücken werden dann sehr aggressive Sauerstoffteile frei (Radikale), welche die (Krebs-)Zelle zerstören. 




Eine weitere Wirkung geht vom Restmolekül der Artesunate aus. Diese bilden sich mit Eiweißen zu so genannten Proteinadukten, welche den Tumor zusätzlich von innen zerstören. Krebszellen werden mit soviel Eisen wie möglich vollgepumpt. Gibt man Artemisinin, wird die gleiche Reaktion wie bei Malaria in Gang gesetzt, es kommt zur massiven Freisetzung von Sauerstoffradikalen in der Krebszelle, so dass dies zu ihrem Untergang führt: sie werden vernichtet.
Bestätigt wurden diese Befunde an Brustkrebszellkulturen. Acht Stunden nach Exposition gegen Artemisinin waren 75% der Zellen vernichtet, nach 16 Stunden lebten so gut wie keine mehr - 97%. Noch beeindruckender waren Tests mit Leukämiezellen. Diese waren bereits nach acht Stunden völlig zerstört.
Neben seiner hohen Effektivität hat Artesiminin viele Vorteile:
  • Es ist selektiv und wirkt auf Krebszellen sehr toxisch
  • auf normale Zellen hat es fast keinen negativen Effekt
  • Auch Krebszellen, die gegenüber Zytostatika resistent sind, reagieren bzw. werden abgetötet.
  • Sie erhöhen oder stellen wieder her die Sensitivität gegenüber radiologischer Behandlung
  • Alle Krebsarten und die meisten Zelllinien reagieren und sind empfindlich!
  • Langzeitwirkung lag bei 60%, in vitro 100% Henry Lai, Narendra Singh, Washington University, 2002
(Intern. J. Oncology 18: 767 – 773, 2001 Effert et al.)

How does Artesunate kill cancer?

How does Artesunate kill cancer?

2014 July




How does Artesunate kill cancer?

How does Artesunate kill cancer?


Artesunate is a drug that was initially designed for combating malaria, however, recently it has shown great promise as a cancer therapy1,2,3. It has been used in combination with some chemotherapies to improve outcomes in advanced cancer patients5. When fighting cancer it is important to use every tool at your disposal to weaken the cancer and strengthen your own cells. Artesunate is another weapon in the arsenal of natural remedies that can make a significant difference in the fight against cancer.
The mechanism of action for artesunate in the context of cancer therapy is very well defined. Cancer cells have a tendency to absorb iron at high levels and this is thought to accelerate the mutation rate within these cells. Iron reacts with oxygen to form free radicals, which are reactive molecules that damage DNA. In normal cells this reaction is a problem; in cancer cells it allows them to mutate and develop resistance to therapies. Artesunate activates mitochondrial apoptosis by iron catalyzed lysosomal reactive oxygen species production4. In other words, this drug will use the iron within the cancer cells against them.
 

Artemisinin – Malariawirkstoff gegen Krebs?

Artemisinin - Malariawirkstoff gegen Krebs?

Artemisinin – Malariawirkstoff gegen Krebs?

Vortrag des Pharmazeuten Prof. Dr. Thomas Efferth am 24. Januar an der Freien Universität

Nr. 025/2014 vom 23.01.2014
Der Pharmazeut Prof. Dr. Thomas Efferth von der Johannes-Gutenberg-Universität Mainz hält am Freitag, dem 24. Januar 2014, an der Freien Universität Berlin einen Vortrag über die Erforschung der Einsatzmöglichkeiten des pflanzlichen Wirkstoffs Artemisinin in der Krebsbekämpfung. Die Derivate von Artemisinin gelten als die derzeit besten Medikamente zur Bekämpfung der Malaria. Artesunate, eines dieser Derivate, ist aber offenbar auch wirksam gegen eine Reihe von Krebsarten. Im Jahr 2008 gelang es Thomas Efferth, Leiter der Abteilung für Pharmazeutische Biologie am Institut für Pharmazie und Biochemie der Universität Mainz, den Wirkmechanismus nachzuweisen: Er konnte an Brustkrebszellen zeigen, dass membrangebundene Zellorganellen – die sogenannten Lysosomen – und das dort vorhandene reaktive Eisen eine zentrale Rolle beim Zelltod der Krebszellen spielen, wenn dieser durch Artesunat ausgelöst wird. In seinem Vortrag wird Thomas Efferth einen Überblick über die Forschungsarbeiten geben und erläutern, warum Artesunate bislang kein breitgenutztes Krebsmedikament ist. Die Veranstaltung ist öffentlich, der Eintritt frei.
Thomas Efferth ist ein Pionier der Artesunate-Krebs-Forschung und arbeitet seit mehr als zehn Jahren auf diesem Gebiet. Das Artemisinin-Derivat Artesunate löst nach seiner Einschätzung die Selbstzerstörung von Krebszellen aus. Artesunate als Krebsmedikament wird auch von anderen Forschern untersucht, es gibt dazu mittlerweile mehr als 300 Veröffentlichungen.
Dem Direktor am Max-Planck-Institut für Kolloid- und Grenzflächenforschung und Professor der Freien Universität Berlin, Peter Seeberger, gelang es 2011, Artemisinin mit einem einfachen, photochemischen Reaktor aus dem Abfall der bisherigen Produktion herzustellen. Durch seine Erfindung kann der Anteil des aus einer Pflanze gewonnen Wirkstoffes um mehr als die Hälfte erhöht werden. Kombiniert mit anderen Maßnahmen, könnte die Ausbeute von Artemisinin aus den Pflanzen vervielfacht werden.
Zeit und Ort
  • Freie Universität Berlin, Institut für Chemie und Biochemie, Hörsaal, Arnimallee 22, 14195 Berlin, U-Bhf. Dahlem-Dorf (U3)
  • Freitag, 24. Januar 2014, 11.00 Uhr
 

Max-Planck-Institut für Kolloid- und Grenzflächenforschung | Malaria-medications

Malaria-(*und Krebs-)Medikamente aus Abfall

Forschungserfolg durch Zusammenarbeit von Chemikern und Ingenieuren aus Berlin, Potsdam und Magdeburg

10. September 2014
<p>Vom Abfall zum Malariamedikament - Prof. Peter H. Seeberger (links) und Dr. Kerry Gilmore vor ihrer Entwicklung - ein Photoreaktor, der kontinuierlich aus Abfall Artesunat und drei andere Medikamente produzieren kann.</p>
Vom Abfall zum Malariamedikament - Prof. Peter H. Seeberger (links) und Dr. Kerry Gilmore vor ihrer Entwicklung - ein ... [mehr]
Die derzeit besten Medikamente gegen Malaria können jetzt direkt aus dem Pflanzenabfall der bisherigen Produktion in einem Schritt hergestellt werden. Einem Team von Prof. Dr. Peter H. Seeberger, Direktor am Max-Planck-Institut für Kolloid- und Grenzflächenforschung in Potsdam und Professor an der Freien Universität Berlin, gelang es in Zusammenarbeit mit Prof. Dr. Andreas Seidel-Morgenstern und Kollegen des Max-Planck-Institutes für Dynamik komplexer technischer Systeme, sämtliche Verfahrensschritte zur Produktion der Medikamente, inklusive der Aufreinigung, erstmals kontinuierlich durchzuführen. Mit der neuen Methode kann jetzt die komplette Medikamentenherstellung direkt im Durchflussreaktor an einem einzigen Ort stattfinden. Die dabei erreichte Reinheit der Medikamente erfüllt die Anforderungen der Zulassungsbehörden. Einen photochemischen Durchflussreaktor zur Produktion von Artemisinin hatten die Wissenschaftler in Berlin bereits vor zwei Jahren entwickelt.

* vom Admin dieser Seite ergänzt







Rezept für neue Medikamente


...Wie in den Industriestaaten sind auch in den Schwellen- und Entwicklungsländern Brust- und Gebärmutterhalskrebs die häufigsten Krebserkrankungen bei Frauen. In den Industrieländern gibt es gute Behandlungsmöglichkeiten und Medikamente. In Afrika dagegen bedeuten sie ein sicheres Todesurteil. Nach einer Diagnose, wenn es sie denn gibt, leben die Kranken im Durchschnitt noch etwa vier Monate – ohne jede Behandlung. Die Krebsmedikamente der Industriestaaten können sich nur die wenigsten Patienten in den afrikanischen Ländern leisten.
Ähnliches gilt für China und Vietnam, wo die Menschen aufgrund verbesserter Lebensbedingungen und Gesundheitsversorgung immer älter werden und dadurch die Anzahl der Krebserkrankungen stark ansteigt. Auch in diesem Fall reguliert der Markt die Menge der Pharmazeutika. Da sich so gut wie niemand die teuren Arzneien der Industrieländer leisten kann und es auch keine Krankenkassen gibt, werden dort kaum Krebsmedikamente angeboten.
Die Vorstellung, der Markt regele alles, ist also gleichzeitig richtig und falsch. Der Markt ist tatsächlich das Regulativ, aber diese Art der Regelung ist aus einer übergeordneten systemischen Sicht nicht immer sinnvoll. In den Entwicklungs- und Schwellenländern wäre eine Minimalversorgung mit Krebsmedikamenten äußerst sinnvoll, aber dazu müsste es neue, extrem billige Krebsmedikamente geben. Und die werden von den Pharmafirmen der Industrieländer nicht erforscht, weil billige Medikamente keine hohen Profitmargen haben.

Malariamedikamente, die aus dem aus einer Pflanze extrahierten Wirkstoff Artemisinin hergestellt werden, wirken auch gegen Krebs. Eine Artemisininbehandlung gegen Malaria kostet etwa einen Euro. Klinische Studien zeigen seit mehr als zehn Jahren, dass Artemisinin gegen viele Krebsarten ähnlich wirksam ist wie heutige Krebsmedikamente.

Aber kein pharmazeutisches Unternehmen macht sich an die Zulassung von Artemisininderivaten als Krebsmittel, weil der Hersteller die hohen Kosten für die klinischen Zulassungsphasen zu tragen hätte, letztlich aber kein wirksames Patent anmelden könnte. Denn der Wirkstoff ist bereits als Malariamedikament zugelassen.
So behindert die marktwirtschaftliche Logik die Erforschung und Zulassung eines massentauglichen Krebsmedikaments für Afrika, Asien – und letztlich auch für die Industriestaaten.

Mittwoch, 10. Dezember 2014

Willmar Schwabe Award 2006: Antiplasmodial and Antitumor Activity of Artemisinin - From Bench to Bedside

Thieme E-Journals - Planta Medica / Abstract

Abstract

Secondary metabolites from plants serve as defense against herbivores, microbes, viruses, or competing plants. Many medicinal plants have pharmacological activities and may, thus, be a source for novel treatment strategies. During the past 10 years, we have systematically analyzed medicinal plants used in traditional Chinese medicine and focused our interest on Artemisia annua L. (qinhao, sweet wormwood). We found that the active principle of Artemisia annua L., artemisinin, exerts not only antimalarial activity but also profound cytotoxicity against tumor cells. The inhibitory activity of artemisinin and its derivatives towards cancer cells is in the nano- to micromolar range. Candidate genes that may contribute to the sensitivity and resistance of tumor cells to artemisinins were identified by pharmacogenomic and molecular pharmacological approaches. Target validation was performed using cell lines transfected with candidate genes or corresponding knockout cells. The identified genes are from classes with diverse biological functions; for example, regulation of proliferation (BUB3, cyclins, CDC25A), angiogenesis (vascular endothelial growth factor and its receptor, matrix metalloproteinase-9, angiostatin, thrombospondin-1) or apoptosis (BCL-2, BAX, NF-κB). Artesunate triggers apoptosis both by p53-dependent and -independent pathways. Antioxidant stress genes (thioredoxin, catalase, γ-glutamylcysteine synthetase, glutathione S-transferases) as well as the epidermal growth factor receptor confer resistance to artesunate. Cell lines overexpressing genes that confer resistance to established antitumor drugs (MDR1, MRP1, BCRP, dihydrofolate reductase, ribonucleotide reductase) were not cross-resistant to artesunate, indicating that artesunate is not involved in multidrug resistance. The anticancer activity of artesunate has also been shown in human xenograft tumors in mice. First encouraging experience in the clinical treatment of patients suffering from uveal melanoma calls for comprehensive clinical trials with artesunate for cancer treatment in the near future.


https://www.thieme-connect.com/products/ejournals/html/10.1055/s-2007-967138